Ezetimib 11

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Livertox Einführung Ezetimibe ist ein Inhibitor der intestinalen Cholesterinabsorption, die in der Therapie von Hypercholesterinämie häufig verwendet wird, in der Regel in Kombination mit anderen Mitteln. Ezetimib-Therapie wird mit einer niedrigen Rate von Serum-Aminotransferase-Erhöhungen und klinisch manifesten Leberschädigung im Zusammenhang aufgrund Ezetimib auftritt, ist aber selten. Hintergrund Ezetimib (e zet 'i MIBE) ist ein synthetisches Azetidinon, die Cholesterin-Resorption aus dem Darm hemmt. Ezetimib wirkt durch Bindung an und die Niemann-Pick C1-like 1 Protein (NPC1), der Haupttransporter von Cholesterin im Darm Bürstensaums hemmen. Ezetimibe selbst senkt Serumcholesterins, aber die Inhibierung der Cholesterinabsorption wird in der Regel durch eine kompensatorische Zunahme der hepatischen Cholesterinsynthese gefolgt, eine Antwort, die von Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) Reduktase-Inhibitoren blockiert werden kann [Statine]. Aus diesem Grund wird üblicherweise Ezetimibe in Kombination mit einem Statin verwendet. Ezetimib wurde im Jahr 2002 für den Einsatz in den Vereinigten Staaten zugelassen und wird als Zusatztherapie zu einer Diät oder in Kombination mit einem Statin in Behandlung von Patienten mit Hypercholesterinämie mit hohem Risiko für Herz-Kreislauferkrankungen oder zerebrovaskulären Erkrankungen empfohlen. Ezetimib ist in 10 mg Tabletten unter dem Markennamen verfügbar Zetia und die normalerweise empfohlene Dosis beträgt 10 mg täglich. Ezetimib ist auch in Kombination mit Simvastatin (20 mg oder 40 mg) unter dem Handelsnamen Vytorin und in Kombination mit Atorvastatin (10, 20, 40 oder 80 mg) unter dem Handelsnamen Liptruzet. Ezetimib hat breite Skala Akzeptanz erreicht und mehrere Millionen Rezepte werden jährlich gefüllt. Häufige Nebenwirkungen von Ezetimib sind Durchfall und Blähungen. Hepatotoxizität Therapie mit Ezetimib mit anderen Lipidsenkern allein oder in Kombination mit einer niedrigen Rate von Serumenzym Erhebungen (0,5% bis 1,5%) verbunden sind, aber die meisten Erhöhungen waren selbstlimitierend und nicht mit Ikterus oder Symptomen. In großen randomisierten kontrollierten Studien, hat Ezetimib allein nicht mit einer höheren Rate von Serum ALT-Erhöhung assoziiert als mit Placebo-Therapie auftritt. Allerdings hat sich die Zugabe von Ezetimib Therapie Statin wurde mit einer leichten Zunahme der Wahrscheinlichkeit von Serum-Aminotransferase-Erhöhungen oder Abbruchraten assoziiert aufgrund von Lebertest Anomalien. Klinisch offensichtlich akute Leberschädigung aufgrund Ezetimib wurde berichtet, ist aber selten. Weiterhin, da dieses Mittel oft in Kombination mit anderen cholesterinsenkenden Medikamenten verwendet wird, wird die Rolle von Ezetimib in diesen Berichten nicht immer gut definiert. Die Latenzzeit bis zum Auftreten von klinisch manifesten zu Ezetimib zurückzuführen Schädigung der Leber ist von 2 zu 10 Monaten reichten und das Muster der Serum-Enzym-Erhöhungen wurde von hepatozellulären zu cholestatic reichte. Fälle von Autoimmunhepatitis-ähnliche Verletzungen wurden bei Patienten, die die Kombination aus Ezetimib und einem Statin und die Rolle von Ezetimib bei diesen Reaktionen beschrieben, ist schwer zu zuordnen (Fall 1). Eine einzelne Instanz von Gallengang-Syndrom durch Ezetimib Verschwinden wurde bei einem Patienten beschrieben, die seit mehreren Monaten trotz Anwesenheit von Ikterus auf Ezetimib fortgesetzt. Verletzungsmechanismus Ezetimibe wird durch die P450-System metabolisiert, hat aber wenig Wirkung auf die Pharmakokinetik von anderen Drogen, vielleicht weil es rasch konjugiert ist und in die Galle als Glucuronid ausgeschieden. Fälle von einer Autoimmunhepatitis-ähnliches Syndrom deuten darauf hin, immunvermittelte Verletzung die Ursache für einige klinisch erkennbare Schädigung der Leber zu Ezetimib zurückzuführen sein kann. Ergebnis und Verwaltung Die milden ALT-Erhöhungen mit Ezetimib-Therapie sind in der Regel selbstlimitierend und keine Dosisanpassung erforderlich. Fälle von akutem Leberschädigung aufgrund Ezetimib haben in der Regel selbstlimitierend, aber Fälle von Gallengang-Syndrom, chronische Autoimmunhepatitis und akutem Leberversagen (Fall 2) berichtet wurde, zu verschwinden. Patienten mit Autoimmunhepatitis ähnlichen Leberschädigung aufgrund Ezetimib kann Corticosteroid-Therapie rechtfertigen, aber die Dosis und Dauer der Therapie sollte auf einem Minimum gehalten werden. Drug-Klasse: Lipidsenkern Fall 1: Autoimmunhepatitis wie Verletzungen während der Atorvastatin und Ezetimib Therapie entstehen. [Geändert von: van Heyningen C. Arzneimittel-induzierte akute Autoimmunhepatitis während einer Kombinationstherapie mit Atorvastatin und Ezetimib. Ann Clin Biochem 2005; 42: 402-4. PubMed Citation] Eine 50-jährige Frau entwickelte Übelkeit, Bauchschmerzen und Ikterus mit Features von Autoimmunhepatitis während einer Kombinationstherapie mit Atorvastatin (80 mg täglich für 16 Monate) und Ezetimib (10 mg täglich für 3 Monate). Es gab keine Vorgeschichte von Lebererkrankungen und Labortests waren normal gewesen, kurz bevor Ezetimib gestartet wurde. Sie hatte mehrere andere medizinische Probleme wie koronare Herzkrankheit, Osteoarthritis, Hypothyreose und gastroösophagealen Reflux. Sie trank wenig Alkohol und hatte keine Forderungen an Hepatitis. Auf Vorlage hatte sie epigastric Zärtlichkeit, aber kein Fieber oder Hautausschlag. Labortests zeigten, Bilirubin und Serum-Enzyme (Tabelle) erhöht. Ezetimib und Atorvastatin Beide wurden gestoppt. Tests für Hepatitis A, B und C waren negativ und Ultraschall-Bildgebung keine Anzeichen von Gallenstauung zeigte. Sie testete positiv für Anti-Atomkraft-Antikörper und Antikörper gegen doppelsträngige DNA (anti-dsDNA). Eine Leberbiopsie zeigte Hepatitis mit Eosinophilen und Plasmazellen. In den folgenden Wochen gelöst ihre Symptome und Labortests verbessert. Sechs Wochen nach Beginn, ihre Leberwerte waren normal und Autoantikörpergehalten war gefallen. Sie war für ihre Hypercholesterinämie auf Rosuvastatin gestartet und tat gut ohne Wiederauftreten der Symptome oder Lebertest Anomalien. Die wichtigsten Punkte Ezetimib (10 mg täglich) und Atorvastatin (80 mg täglich) Kommentar Ein gut dokumentiertes Beispiel der Drogen induzierte Autoimmunhepatitis, mit einer Auflösung von Atorvastatin und Ezetimib gestoppt wurden. Besonders überzeugend war die Abnahme der Autoantikörpertitern mit Drogenentzug. Ezetimib ist vielleicht der wahrscheinlichste Kandidat zu haben, die Schädigung der Leber verursacht, sondern Fälle von Autoimmunhepatitis-ähnliche Verletzung von Atorvastatin haben mit Latenz berichtet von mehr als einem Jahr zu Beginn. Fall 2. Akutes Leberversagen zu Simvastatin und Ezetimib Therapie zugeschrieben. [Geändert von: Tuteja S, Pyrsopoulos NT, Wolowich WR, Khanmoradi K, Levi DM, Selvaggi G, G Weisbaum et al. Leberversagen erfordert eine Lebertransplantation Simvastatin-Ezetimib-induziert. Pharmakotherapie 2008; 28: 1188-1193. PubMed Citation] Eine 70 Jahre alte Frau abnorme Leber entwickelt testet zehn Wochen nach täglich von Simvastatin (40 mg) als Monotherapie zur Kombination von Simvastatin (40 mg) und Ezetimib (10 mg) umgeschaltet wird. Sie hatte eine Geschichte der koronaren Herzkrankheit, Bluthochdruck, Depressionen und Hypercholesterinämie und war auf Simvastatin für eineinhalb Jahre mit normalen Serumenzyme (Tabelle). Trotz Anhalten sowohl Simvastatin und Ezetimib, wenn Erhöhungen der Serum-Enzyme zuerst gefunden wurden, entwickelte die Patientin Ikterus und progressive Symptome von Leberversagen. Tests für Hepatitis A, B und C waren negativ, wie Autoimmunmarker waren. Eine Leberbiopsie zeigte Veränderungen, die auf Arzneimittel induzierte Leberschäden und schwere Cholestase. Sie anschließend progressive Enzephalopathie und Verschlechterung Gerinnungsindizes entwickelt, und wurde aufgeführt und unterzog sich einer Lebertransplantation erfolgreich ca. 4 Wochen nach der Therapie zu stoppen. In Follow-up für zwei Jahre nach der Transplantation, Leberenzyme waren normal. Die wichtigsten Punkte Ezetimib und Simvastatin Kommentar Der Beginn der Verletzung 10 Wochen nach Ezetimib beginnend legt nahe, dass es die Ursache der akuten Leberschäden, aber Einsetzen von Hepatitis aufgrund Simvastatin war, kann Monate bis Jahre nach seiner Initiation auftreten. Da in der Regel Ezetimibe in Kombination mit einem Statin verwendet wird, ist es meist schwierig, die Schädigung der Leber zurückzuführen allein Ezetimib. Dies ist einer der wenigen Fallberichten von akutem Leberversagen aufgrund eines Cholesterin-senkende Mittel. VERTRETER HANDELSNAMEN Ezetimib - Zetia® Drug-Klasse Lipidsenkern Produktkennzeichnung bei DailyMed, National Library of Medicine, NIH CAS-Nummer Referenzen aktualisiert: 8. April 2014 De Marzio DH, Navarro VJ. Hepatotoxizität von Herz-Kreislauf - und Antidiabetikum Medikamente. Lipid-senkende Mittel. In, Kaplowitz N, DeLeve LD, eds. Arzneimittel-induzierte Lebererkrankung. 3. Aufl. Amsterdam: Elsevier, 2013, S. 519-40.. (Überprüfung der Hepatotoxizität von Lipidsenkende Mittel erwähnt, dass Fälle von schwerer Cholestase sowie Autoimmun-, Hepatitis zu Ezetimib Verwendung in Verbindung gebracht worden). Bersot TP. Die medikamentöse Therapie von Hypercholesterinämie und Dyslipidämie. In, Brunton LL, Chabner BA, Knollman BC, Hrsg. Goodman Ezetimib einen bestimmten Transportprozess in jejunal Enterozyten hemmt die Cholesterin aus dem Lumen nehmen, Ezetimib hemmt auch die intestinale Absorption von Pflanzensterinen). Gagné C, D Gaudet, Bruckert E; Ezetimib Study Group. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ezetimib zusammen verabreicht mit Atorvastatin oder Simvastatin bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Circulation 2002; 105: 2469-75. PubMed Citation (prospektive Studie die Kombination aus Ezetimib und entweder Atorvastatin oder Simvastatin mit dem Statin allein bei 50 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie zu vergleichen; Nebenwirkungen waren ähnlich, ein Patienten auf eine Kombinationstherapie und eine auf Statinen allein hatte ALT-Erhöhungen über 3-mal ULN, aber beide aufgelöst). Bays HE, Ose L, Fraser N, Tribble DL, Quinto K, Reyes R, Johnson-Levonas AO, et al .; Ezetimib Study Group. Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierten, faktoriellen Studie zur Untersuchung der lipidsenkenden Wirksamkeit und Sicherheitsprofil des Ezetimib / Simvastatin-Tablette im Vergleich mit Ezetimib und Simvastatin-Monotherapie bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie zu bewerten. Clin Ther 2004; 26: 1758-1773. PubMed Citation (kontrollierte Studie mit verschiedenen Dosierungen von Ezetimib, Simvastatin oder die Kombination vs Placebo für 12 Wochen in 1528 Patienten mit Hypercholesterinämie, bestätigt ALT-Erhöhungen über 3-mal ULN bei 0,7% unter Placebo aufgetreten, 0,7% auf Ezetimib allein, 1,1% auf Simvastatin allein und 1,5% auf der Kombination). Masana L, Mata P, Gagné C, Sirah W, Cho M, Johnson-Levonas AO, Meehan A, et al .; Ezetimib Study Group. Die langfristige Sicherheit und Verträglichkeit Profile und lipidmodifizierend Wirksamkeit von Ezetimib mit laufenden Simvastatin Behandlung coadministered: einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, 48-wöchigen Verlängerungsstudie. Clin Ther 2005; 27: 174-84. PubMed Citation (Trial Zugabe von Ezetimib gegenüber Placebo zu laufenden Simvastatin-Therapie für Hypercholesterinämie für bis zu 48 Wochen zu vergleichen, nur eine Instanz der ALT-Werte von über 3-fache des ULN und kein Fall von klinisch manifesten Leberschädigung bei 355 Patienten auf der Kombination). Kosoglou T, Statkevich P, Johnson-Levonas AO, Paolini JF, Bergman AJ, Alton KB. Ezetimib: eine Überprüfung ihres Stoffwechsels, der Pharmakokinetik und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 467-94. PubMed Citation (Überprüfung der Biochemie, Pharmakologie, Wirkmechanismus, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln von Ezetimib; Ezetimib wird ausführlich im Darm und in der Leber zu Glucuronid konjugiert und während es inhibitorische Aktivität gegen CYP 3A4 hat, es sind keine wesentlichen Arzneimittel-Wechselwirkungen mit anderen Mittel, die auf diesem Wege metabolisiert werden). van Heyningen C. Arzneimittel-induzierte akute Autoimmunhepatitis während einer Kombinationstherapie mit Atorvastatin und Ezetimib. Ann Clin Biochem 2005; 42: 402-4. PubMed Citation (50-jährige Frau entwickelte Ikterus 16 Monate nach Start Atorvastatin und 3 Monate nach Ezetimib Beginn der Therapie [Bilirubin 4.6 mg / dL, AST 1626 U / l, Alk P 468 U / L, positive ANA und Anti-dsDNA] Lösung 6 Wochen nach der beide zu stoppen: Fall 1). Ballantyne CM, Abate N, Yuan Z, König TR, Palmisano J. Dosisvergleichsstudie der Kombination aus Ezetimib und Simvastatin (Vytorin) im Vergleich zu Atorvastatin bei Patienten mit Hypercholesterinämie: die Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) Studie. Am Herz-J 2005; 149: 464-73. PubMed Citation (kontrollierte Studie von Ezetimib / Simvastatin vs Atorvastatin 1902 Patienten mit Hypercholesterinämie, erhöhte ALT-Werte über 3-mal aufgetreten ULN bei 1,1% auf Atorvastatin und keine auf Ezetimib / Simvastatin). Stolk MF, Becx MC, Kuypers KC, Seldenrijk CA. Schwere Lebernebenwirkungen von Ezetimib. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 908-11. PubMed Citation (Zwei Patienten mit schweren, aber klinisch ausgeprägte Leberschädigung; 52-jährige Frau entwickelte Ikterus 4 Monate nach der Ezetimib zu Atorvastatin-Therapie hinzugefügt wurde, aber beide wurden für weitere 6 Monate fortgesetzt [Bilirubin 5,4 mg / dl, ALT 179 U / L, Alk P 1345 U / L], gefolgt von einer chronischen Cholestase Verlauf und Biopsie Gallengang paucity zeigt; 58 Jahre alter Mann nach Ezetimib zu einer chronischen Atorvastatin-Therapie [Bilirubin 0,9 mg / dl, aLT 575 U / L Zugabe Bauchschmerzen und Übelkeit 2 Monate entwickelt , Alk P 116 U / L, SMA positiv], was letztlich zu einem Kurs von Prednison reagiert). Goldberg RB, Guyton JR, Mazzone T, Weinstock RS, Polis A, Edwards P, Tomassini JE et al. Ezetimib / Simvastatin vs Atorvastatin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Hypercholesterinämie: die Vytal Studie. Mayo Clin Proc. 2006; 81: 1579-1588. PubMed Citation (kontrollierte Studie von Atorvastatin vs Simvastatin / Ezetimib bei 1229 Patienten mit Diabetes und Hypercholesterinämie, bestätigt ALT-Erhöhungen über 3-mal ULN vs keine Simvastatin / Ezetimib behandelten Patienten in 0,3% von Atorvastatin aufgetreten ist, und keine klinisch erkennbare Schädigung der Leber). Bhardwah SS, Chalasani N. Lipid-senkende Mittel, die Arzneimittel-induzierte Hepatotoxizität verursachen. Clin Liver Dis 2007; 11: 597-613. PubMed Citation (Überprüfung der Hepatotoxizität von Lipidsenkern, Fälle von akuter cholestatic und Autoimmunhepatitis-ähnliche Verletzung von Ezetimib berichtet wurde). Ose L, Johnson-Levonas A, Reyes R, Lin J, Shah A, Tribble D, Musliner T; Vytorin Erweiterung Study Group. Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde 14-wöchigen Verlängerungsstudie, die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit Profil der Ezetimib / Simvastatin Kombinationstablette zu untersuchen. Int J Clin Pract 2007; 61: 1469-1480. 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Bays HE, Davidson MH, Massaad R, Flaim D, Lowe RS, Tershakovec AM, Jones-Burton C. Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib auf Rosuvastatin 5 oder 10 mg im Vergleich zu Auftitration von Rosuvastatin bei Patienten mit Hypercholesterinämie (die ACTE-Studie ). Am J Cardiol 2011; 108: 523-30. PubMed Citation (Trial of vs Erhöhung der Dosis in 440 Patienten für 6 Wochen, gefolgt von Ezetimib zu Rosuvastatin Zugabe, nur einer von 221 Patienten auf die Kombination vs keine auf der erhöhten Dosis von Rosuvastatin hatte eine ALT-Erhöhung über 3-mal ULN). Toth PP, Morrone D, Weintraub WS, Hanson ME, Lowe RS, Lin J, Shah AK, Tershakovec Uhr. Sicherheitsprofil von Statinen mit Ezetimib allein oder in Kombination: eine gepoolte Analyse von 27 Studien mit über 22.000 Patienten für 6-24 Wochen behandelt. Int J Clin Pract 2012; 66: 800-812. 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